La differenza fondamentale tra spazio morto anatomico e fisiologico è che lo spazio morto anatomico si riferisce al volume d'aria che riempie la zona di conduzione della respirazione costituita da naso, trachea e bronchi senza penetrare nelle regioni di scambio di gas del polmone. Nel frattempo, lo spazio morto fisiologico si riferisce allo spazio morto anatomico insieme alla porzione di aria che raggiunge le regioni di scambio di gas del polmone, ma non partecipa allo scambio di gas (spazio morto alveolare).
Lo spazio morto polmonare è il volume di aria ventilata che non subisce lo scambio di gas. Pertanto, lo spazio morto è una porzione di ciascun volume corrente che non partecipa allo scambio di gas. Esistono due modi per descrivere lo spazio morto polmonare. Sono spazio morto anatomico e spazio morto fisiologico. Lo spazio morto anatomico descrive il volume d'aria che non penetra nelle regioni di scambio gassoso del polmone mentre lo spazio morto fisiologico descrive lo spazio morto anatomico più il volume d'aria che penetra nelle regioni di scambio gassoso ma non subisce scambio gassoso.
In un individuo sano, entrambi i valori sono più o meno uguali. Ma in una condizione di malattia, lo spazio morto fisiologico può essere considerevolmente più grande dello spazio morto anatomico. Pertanto, rispetto allo spazio morto anatomico, lo spazio morto fisiologico è clinicamente significativo.