La differenza chiave tra CRISPR e CRISPR Cas9 è che CRISPR (ripetizione palindromica corta intervallata regolarmente in cluster) è un meccanismo di difesa immunitaria procariotica naturale mentre CRISPR cas9 è una nucleasi Cas9 guidata da RNA che fa parte del sistema immunitario adattivo CRISPR.
CRISPR è un sistema immunitario di difesa antivirale presente nei batteri e negli archaea. È una famiglia di sequenze di DNA trovate nel genoma batterico. Consiste di sequenze spaziatori derivate da frammenti di DNA di batteriofagi che li avevano precedentemente infettati. Nelle successive infezioni virali, i batteri usano queste sequenze per distruggere il DNA virale. Le sequenze CRISPR hanno brevi ripetizioni palindromiche e sequenze spaziatori. Inoltre, le sequenze spaziatori ripetute CRISPR spesso hanno geni associati che codificano per le proteine Cas. Cas9 è un'endonucleasi guidata da RNA. Insieme alle sequenze CRISPR, la proteina Cas9 agisce come un sistema immunitario adattativo nei batteri contro i batteriofagi.